26. januar 2012

Resumé: Det Frie Forskningsråd for Sundhed og Sygdom er den største offentlige forskningsfond. Fonden skal uddele midler til fire hovedområder: grundvidenskab, translationel videnskab, klinisk videnskab og samfundsmedicin. I praksis får klinisk videnskab og samfundsmedicin kun omkring en tiendedel af midlerne. Artiklen diskuterer, om dette er hensigtsmæssigt og foreslår en række ændringer i det forskningspolitiske system. Artiklen er sendt til Ministeriet for Forskning, Innovation og Videregående Uddannelser og til Lægeforeningen.

Af Peter C. Gøtzsche professor, overlæge, dr. med, Det Nordiske Cochrane Center, Rigshospitalet

Uddeling af forskningsmidler er en følsom sag. Stort set alle forskere har oplevet at føle sig forbigået eller uretfærdigt bedømt. Det skyldes blandt andet, at det er temmelig subjektivt, når bedømmerne skal vælge mellem vidt forskellige projekter, som alle er støtteværdige. Projekterne kan dreje sig om molekylærbiologisk grundforskning eller en vurdering af, hvordan en ny, vanskelig operation fungerer i praksis når kirurger, som ikke er lige så dygtige, som dem, der opfandt operationen, skal udføre den. Det er vanskeligt at sammenligne sådanne projekter.

Jeg har stor respekt for dem, der vurderer ansøgninger. Det er et kæmpearbejde, bedømmerne er i reglen uhyre kompetente, og sagsbehandlingen er som oftest præget af stor grad af fairness.

Som forsker oplever man både skuffelser og succeser. Set over mange år har jeg ikke noget at klage over. Jeg har deltaget i EU-projekter og havde i 2010 den glæde, at en af mine forskere, Karsten Juhl Jørgensen, som hovedsagelig har forsket i mammografiscreening, fik Ung Eliteforskerprisen samt en 3-årig post-doc bevilling fra Det Frie Forskningsråd for Sundhed og Sygdom (forkortet Forskningsrådet nedenfor) til studier af screening for forskellige sygdomme.

Mit indlæg handler om noget langt vigtigere. Nemlig om, hvad vi skal betragte som forskning, og hvordan vi skal prioritere uddelingen af statslige forskningsmidler.

Hvad er forskning?

I november 2011 skrev direktøren for Kræftens Bekæmpelse, Leif Vestergaard Pedersen, at Forskningsrådet afviser ansøgninger med den begrundelse, at det ikke er "tilstrækkeligt godtgjort, at det ansøgte projekt kan betegnes som forskning, idet projektet mere har karakter af kvalitetssikring end af forskning" (1). Ifølge Vestergaard Pedersen var afslaget ikke begrundet i relevans, gennemførlighed eller metode, men tilsyneladende alene fordi projektets formål var at bedre kvaliteten af sundhedsvæsenets indsats.

Den konkrete sag kan jeg ikke vurdere, men det er en kendsgerning, at der ustandselig foretages omstruktureringer i sundhedsvæsenet uden vi aner, om det er til det værre eller bedre. Jeg er derfor enig med Vestergaard Pedersen i, at vi er nødt til at have en evidensbaseret tilgang til effektiv indretning af sundhedsvæsenet, og at midlet til at opnå dette er forskning. Der er faktisk en Cochrane-gruppe, som netop fokuserer på disse ting, Cochrane Effective Practice and Organisation of Care Group. Denne gruppe har publiceret mange systematiske reviews om, hvad evidensen er for forskellige strukturelle tiltag, hvis formål er at forbedre patientbehandlingen. Disse reviews er naturligvis forskning.

Forskningsrådets formand, Niels Borregaard, og næstformand, Jørgen Frøkiær, svarede på Vestergaard Pedersens kritik, at man ved den seneste uddelingsrunde anvendte den begrundelse, han opponerede imod, i 11% af afslagene (2). De nævnte også, at hvis alle midlerne bruges på randomiserede forsøg, hvem skal så støtte den forskning, der giver basis for, at der overhovedet er nye behandlingsmuligheder at afprøve? Endelig understregede de, at Forskningsrådet har en specielt stor opgave ved at støtte den forskning, der bringer ny biologisk indsigt i sygdomme og dermed giver basis for at udvikle helt nye behandlingsformer.

Professor i almen medicin, Flemming Bro, foreslog herefter, at Forskningsrådets hjemmeside bør opdateres, så den afspejler de faktiske forhold (3). Der står nemlig (4), at forskere, der kan ansøge, arbejder videnskabeligt inden for følgende hoveddiscipliner:

Borregaard og Frøkiær nævnte, at omkring 30% af de ansøgninger, der fik støtte sidste gang, vedrørte ansøgninger, der direkte involverer patienter eller patientprøver (2). Det siger imidlertid ikke noget om, hvor stor en andel af de støttede projekter, der har karakter af klinisk forskning, idet mange projekter, der benytter patientprøver, er grundforskning. Efter vores opfattelse var det kun 13% af de 75 ansøgninger, der fik støtte, som forsøger at besvare kliniske eller samfundsmedicinske spørgsmål, og målt i penge var det kun 10%.

Forskellige opfattelser af forskning

Som eksempel på ret forskellige opfattelser af, hvad der er støtteværdig forskning, skal jeg nævne antidepressiva (SSRI-præparater). Der er velkendt, at stofferne øger risikoen for selvmordsadfærd (og dermed selvmord) blandt børn og unge, hvorimod de randomiserede forsøg tyder på, at det ikke er tilfældet for voksne. Der er imidlertid et problem. Vor viden bygger på firmaernes egen tolkning af bivirkningerne. Vi ved - blandt andet fra amerikanske retssager, der har åbnet firmaernes arkiver - at suicidalitet opstået mens patienterne fik et SSRI-præparat i mange tilfælde er blevet kodet som noget andet af firmaerne (5). Altså snyd med forskningen.

Det Nordiske Cochrane Center har som de første i verden opnået adgang til upublicerede studierapporter og tilhørende protokoller fra den europæiske lægemiddelstyrelse (6). Disse rapporter indeholder individuelle patientdata, som tillader en uafhængig, blindet vurdering af de rapporterede bivirkninger, og dermed også af, om SSRI-præparater øger risikoen for selvmord blandt voksne. Vi fik den 1. juli 2011 afslag på vor ansøgning til Forskningsrådet med den begrundelse, at "projektet ikke i tilstrækkelig grad har sandsynliggjort, at det rummer en forskningsmæssig nyorientering, og det er derfor rådets opfattelse, at det beskrevne projekt ikke vil tilføje tilstrækkelig ny viden til området".

Den 3. oktober 2011 fik vi atter afslag, denne gang med begrundelsen "Selvom rådet finder det ansøgte projekt støtteværdigt, er rådets midler ikke tilstrækkelige til, at alle kvalificerede ansøgninger kan imødekommes". Denne begrundelse kunne vi selvfølgelig godt acceptere, i modsætning til den første. Vi fik imidlertid også at vide, at vort projekts originalitet ikke var stærk nok i forhold til de projekter, som opnåede støtte. En sådan begrundelse kan være udmærket, hvis det drejer sig om grundforskning, men når man skal vurdere klinisk forskning, er det primært relevansen, man skal se på, ikke originaliteten. Det må siges at være meget relevant at finde ud af, om SSRI-præparater øger selvmordsrisikoen også hos voksne. En anden fond gav imidlertid også afslag, med begrundelsen, at "projektet mangler samfundsvidenskabelig relevans". Det kunne vi slet ikke forstå. Vore resultater har potentiel betydning for hundreder af millioner af mennesker. I Danmark sælges der så mange SSRI-præparater, at 7% af befolkningen kunne være i behandling hver eneste dag, fra vugge til grav (7).

Rigshospitalets Forskningsudvalg havde en anden opfattelse. Vort projekt indeholder flere væsentlige aspekter end selvmordsrisikoen, for eksempel også risikoen for personskadelig adfærd, idet man ved, at SSRI-præparater kan udløse voldsom fjendtlighed. Den 16. december 2011 meddelte Rigshospitalet os, at hovedkraften i projektet havde fået en klinisk assistentstilling i 3 år med henblik på en ph.d.-grad.

Vi må have en diskussion af tingene

Efter min opfattelse har Leif Vestergaard Pedersen startet en meget væsentlig diskussion. Jeg har 8 forslag eller spørgsmål:

1. Vi skal have en vurdering af principperne for Forskningsrådets fordeling af midler og en belysning af de faktiske forhold. Hvordan har fordelingen været mellem grundforskning eller translationel forskning på den ene side og klinisk eller samfundsmedicinsk forskning på den anden side, både blandt ansøgningerne og blandt de projekter, der opnåede støtte? Hvad var afslagsbegrundelserne? En sådan analyse bør ikke laves af nuværende eller tidligere medlemmer af Forskningsrådet, da de i sagens natur er inhabile. Og man skal ikke kunne kalde det klinisk forskning, bare fordi man benytter blod- eller vævsprøver fra patienter.

2. Forskningsrådet er den største offentlige fond og uddelte sidste gang midler for 173 mio. kr. Det er derfor vigtigt at diskutere, om bedømmerne i Forskningsrådet kan tillade sig at favorisere grundforskning så markant, som de gør. Det ser jo nærmest ud til, at jo større sandsynlighed der er for, at et projekt vil gavne patienterne, jo mindre er chancen for at få støtte fra Forskningsrådet.

3. Borregaard og Frøkiær nævner, at sygehusejerne burde påtage sig hovedparten af den patientnære forskning, som sikrer, at patienterne får den rigtige behandling (2). Jeg er ganske enig i, at sygehusejerne burde allokere langt flere midler til denne forskning. Jeg har i mange år advokeret for, at Danmark burde etablere en offentlig forskningsfond på 250 mio. kr. om året til randomiserede forsøg, også fordi en sådan fond, hvis den blev fornuftigt administreret, meget let kunne blive overskudsgivende for samfundet (8). Både Storbritannien, USA, Italien og Spanien har sådanne fonde, så hvorfor ikke Danmark?

4. Hvor stort et spild skal vi acceptere for de midler, der gives til grundforskning eller translationel forskning? Ud af 101 artikler publiceret mellem 1979 og 1983 i seks toptidsskrifter for grundforskning (bl.a. Science, Nature og Cell), hvor forfatterne klart varslede om klinisk anvendelighed, blev 27 teknologier evalueret i randomiserede forsøg (9,10). Tyve år senere var kun 5 teknologier i godkendt klinisk brug, hvoraf 3 har tvivlsom effekt, og kun 1 var et vigtigt terapeutisk fremskridt. Disse resultater er oven i købet yderst optimistiske, fordi kun toptidsskrifter blev udvalgt, og kun artikler, der varslede om fremtidig klinisk brug blev nærmere undersøgt.

5. Det burde undersøges af uafhængige forskere, dvs. ikke Forskningsrådets medlemmer, om de projekter, der har karakter af grundforskning eller translationel forskning, og som fik støtte for 15-20 år siden har ført til noget, der har betydning for patienterne. Man kunne så sammenligne med de kliniske og samfundsmedicinske projekter.

6. Vi skal diskutere med politikerne, om afskaffelsen af delfinansieringspraksis er en god ide. Borregaard og Frøkiær nævner, at man tidligere tilgodeså langt flere ansøgninger, 25-30%, mod kun ca. 10% nu, idet man næsten uden undtagelse beskar bevillingerne i forhold til det ansøgte budget (2). Ideen var, at en kvalitetsvurdering i Forskningsrådet var en blåstempling, der skulle bane vejen for, at man kunne hente resten af beløbet hos andre fonde. Borregaard og Frøkiær nævner, at det gamle system fungerede godt. Jeg er heller ikke i tvivl om, at det nye system er et tilbageskridt. Vi ville få langt mere forskning for pengene, og også flere gennembrud i forskningen, hvis midlerne blev fordelt på flere personer. Ikke kun fordi det er svært at forudsige, hvor gennembruddene kommer fra. Men også fordi forskere er dedikerede personer, der laver rigtig meget gratisforskning i deres fritid. Det betyder, at selvom man måske ikke opnår at få dækket hele budgettet, bliver forskningen alligevel gennemført.

7. Lad os vende tilbage til det gamle system og gøre, hvad vi kan, for at øge universiteternes og topforskernes basismidler. Så slipper de også for hele tiden at skulle samarbejde med erhvervslivet. De store gennembrud i forskningen til gavn for befolkningen er sjældent kommet ved et erhvervslivssamarbejde, men fordi offentligt ansatte forskere utrætteligt, ofte i mange år, er blevet ved og ved, indtil de en dag knækkede gåden (11-13) eller fik svar på det spørgsmål, de havde stillet sig. Fx viste et kohortestudie af 34.439 britiske mandlige læger, at dem, der ikke røg, levede omkring 10 år længere end storrygerne (14). Da dette projekt blev startet i 1951, kunne man godt have afvist det med begrundelsen, at "projektet ikke i tilstrækkelig grad har sandsynliggjort, at det rummer en forskningsmæssig nyorientering, og det er derfor rådets opfattelse, at det beskrevne projekt ikke vil tilføje tilstrækkelig ny viden til området". Eller en storrygende bedømmelseskomité (fire femtedele røg dengang) kunne gennem røgtågerne have sagt, at "projektet mangler samfundsvidenskabelig relevans".

8. Da det er yderst subjektivt at favorisere nogle af de 4 hovedforskningsområder frem for andre, burde Forskningsrådets midler opdeles i to lige store puljer:

På denne måde kunne man sikre, at den kliniske og epidemiologiske forskning ikke spises af med 10% af midlerne, men får 50%. Den nuværende fordelingspraksis bevirker, at der i fremtiden vil være endnu færre kliniske eller epidemiologiske projekter, der får støtte, fordi forskerne på forhånd opgiver at indsende en ansøgning. Langt de fleste kliniske forsøg er industrifinansierede, hvilket er uhensigtsmæssigt (11), dels fordi resultaterne ofte er upålidelige, dels fordi der er mange interventioner, der ikke bliver forsket i.

  1. Pedersen LV. Nødvendig forskning i bedre kvalitet. Dagens Medicin 2011;16. november. http://www.dagensmedicin.dk/opinion/stikpillen/nodvendig-forskning-i-bedre-kvalitet/.
  2. Borregaard N, Frøkiær J. Hvad ved Leif Vestergaard om ansøgningers kvalitet? Dagens Medicin 2011;25. november. http://www.dagensmedicin.dk/opinion/debat/hvad-ved-leif-vestergaard-om-ansogningers-kvalitet/.
  3. Bro F. Tak til Forskningsrådet for en klar udmelding. Dagens Medicin 2011;9. december:72.
  4. Styrelsen for Forskning og Innovation. http://www.fi.dk/tilskud/forsknings-og-innovationsprogrammer/dff-fss.
  5. Healy D. Let them eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.
  6. Gøtzsche PC, Jørgensen AW: Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ 2011;342:d2686.
  7. Nielsen M, Gøtzsche P. An analysis of psychotropic drug sales. Increasing sales of selective serotonin reuptake inhibitors are closely related to number of products. Int J Risk Saf Med 2011;23(2):125-32.
  8. Gøtzsche PC. Uafhængig klinisk interventionsforskning er meget påkrævet. Ugeskr Læger 2005;167:1491-4.
  9. Contopoulos-Ioannidis DG, Ntzani E, Ioannidis JP. Translation of highly promising basic science research into clinical applications. Am J Med 2003;114:477-84.
  10. Ioannidis JPA. Evolution and translation of research findings: from bench to where? PLoS Clin Trials 2006;1(7):e36.
  11. Angell M. The truth about drug companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House, 2004.
  12. Goozner M. The $800 million pill. The truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press, 2004.
  13. Henry D, Lexchin J. The pharmaceutical industry as a medicines provider. Lancet 2002;360:1590-5.
  14. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years' observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-11.